PhD grant proposal in Strasbourg University: Regulation of dopaminergic neurons of VTA and hedonic states

Sujet de thèse (English version below)

 

 

UNITÉ :

Institut des Neurosciences cellulaires et intégratives (INCI) CNRS UPR 3212

 

EQUIPE

Intitulé de l’équipe : Neuroanatomie, douleur et psychopathologies

Responsable de l’équipe: Ipek Yalcin / Michel Barrot

E-mail : mbarrot@inci-cnrs.unistra.fr

Téléphone : 03 88 45 66 33

Site web éventuel : inci.u-strasbg.fr

 

Encadrement

Nom du Directeur de thèse : Michel BARROT / Jennifer KAUFLING

Mail: kaufling@inci-cnrs.unistra.fr

Téléphone : 03.88.45.66.56

 

 

Régulation des neurones dopaminergiques de la VTA et états hédonique

 

Contexte : Le caractère plaisant ou déplaisant d’un évènement peut être influencé par notre état émotionnel. Cette action de l’humeur sur la perception des évènements de la vie pose la question de ses bases biologiques. Les neurones dopaminergiques (DA) de l’aire tegmentale ventrale (VTA) sont un élément clé dans l’évaluation de la valence et de la valeur émotionnelle et motivationnelle d’un stimulus ce qui en fait un élément clef des comportements motivés et adaptatifs. Ces neurones sont ainsi impliqués dans des psychopathologies associées à des perturbations des états émotionnels ou hédoniques telles la dépendance ou la dépression. Les progrès récents de notre compréhension de la physiologie de ces neurones DA ont mis en lumière le rôle majeur de l’équilibre entre leurs afférences inhibitrices et excitatrices. Cela constitue une balance, pour partie GABA/glutamate qui semble importante dans la capacité des neurones DA à intégrer correctement les informations. Nos travaux antérieurs ont ainsi notamment mis en évidence l’influence capitale de cette balance lors du sevrage prolongé à la morphine, un état qui se caractérise par des altérations émotionnelles.

 

Hypothèse : Nous formulons ainsi l’hypothèse que des perturbations de l’équilibre entre les afférences GABAergiques et glutamatergiques régulant les neurones DA pourraient contribuer aux états affectifs négatifs, en modifiant notamment la capacité de ces neurones DA à traiter l’information de façon bivalente, négative et positive. Un tel mécanisme pourrait ainsi participer aux atteintes comportementales accompagnant le sevrage prolongé, mais dans un cadre conceptuel plus large ce mécanisme pourrait également participer à une dévalorisation des évènements positifs de la vie menant à l’anhédonie, c’est-à-dire à l’incapacité de ressentir du plaisir dans situations pourtant considérées antérieurement comme plaisantes, un symptôme que l’on retrouve notamment dans la dépression. Ce projet a donc pour but de comprendre les altérations et le rôle de la balance GABA/glutamate régulant l’activité des neurones DA de la VTA dans diverses situations associées à des états d’anhédonie.

 

Objectifs et techniques : Le premier objectif sera de comprendre les conséquences d’états anhédoniques sur la régulation des neurones DA de la VTA, et plus précisément sur la balance GABA/glutamate. Cette balance sera étudiée en réalisant des enregistrements électrophysiologiques unitaires in vivo, chez la souris anesthésiée, des neurones DA de la VTA ainsi que de neurones GABAergiques et glutamatergiques régulant l’activité de ces neurones. Deux modèles d’animaux expriment une anhédonie seront utilisés : le sevrage prolongé aux opiacés et la douleur neuropathique chronique qui s’accompagne d’un état anxiodépressif. Le deuxième objectif sera de déterminer l’impact de ces états anhédoniques sur la capacité des neurones DA à coder un stimulus récompensant ou aversif. Cela sera réaliser grâce à des enregistrements électrophysiologiques chez l’animal éveillé, tête fixée engagée dans une tâche comportementale.

 

Mots-clés : Dopamine, douleur, électrophysiologie

 

Compétences : Le ou la candidat(e) devra posséder une solide formation en neurosciences, préférentiellement dans les approches comportementales et/ou électrophysiologiques. Le projet implique de travailler sur des animaux vivants (souris).

 

Expertises : Le projet proposé permettra d’obtenir une expertise approfondie en neurophysiologie des systèmes dopaminergiques et des circuits régulant ces neurones, ainsi que dans les domaines de la dépression et de la douleur. Sur le plan technique, ce projet apportera au candidat des compétences en chirurgie stéréotaxique, comportement des rongeurs, optogénétique et électrophysiologie in vivo chez la souris anesthésié et éveillé.

 

 

Regulation of dopaminergic neurons of VTA and hedonic states

 

 

Context:  The pleasant or unpleasant nature of an event can be influenced by our emotional state.  This state of mind, or mood, influences the perception of our environment and of life events, and raises the question of its biological bases. Ventral tegmental area (VTA) dopaminergic (DA) neurons are a key element involved in evaluating the emotional and motivational value of a stimulus, which makes them a key component of motivated and adaptive behaviours. Understandably, DA neurons are thus involved in psychopathologies associated with perturbations of emotional or hedonic states such as substance dependence or depression. Recent understanding of the physiology of these neurons has highlighted the major impact of the balance between their inhibitory and excitatory afferents. This balance of regulation, particularly GABAergic (GABA)/glutamatergic (GLU), seems to be fundamental in DA neurons capacity to appropriately integrate information. Our previous work, for instance revealed a major influence of this regulatory balance in the affective state associated with protracted morphine withdrawal.

 

Hypothesis : We then hypothesize that alterations of the equilibrium between GABA and GLU afferents of VTA DA neurons contribute to a negative affective state by modifying the capacity of these DA neurons to treat information in a bidirectional way: negative and positive. Such a mechanism could participate in behavioural abnormalities associated with protracted morphine withdrawal but in a broader framework, it could also contribute to the devaluation of positive events leading to anhedonia, which is the inability to feel pleasure in situations previously considered pleasant, a symptom especially found in depressed states. The general goal of this project is thus to identify the alterations of VTA DA neuron activity in animal models of anhedonia.

 

Specific aims and techniques: The first objective will be to understand the consequences of anhedonic states on the regulation of VTA DA neurons, and more precisely on the GABA / glutamate balance. This will be study using in vivo single cell electrophysiological recordings of VTA DA neurons as well as GABAergic and glutamatergic neurons regulating the activity of these DA neurons in two animal models of anhedonia: protracted opiate withdrawal and anxio-depressive state induced by chronic neuropathic pain. The second objective will be to determine the impact of these anhedonic states on the ability of DA neurons to encode a rewarding or aversive stimulus. This will be achieved through electrophysiological recordings in the awake head fixe mice involved in behavior.

 

Wished skills: The candidate should have a solid background in neuroscience. Background in behavioral or electrophysiological approaches will be appreciated. The project involves working on live animals (mice).

 

Expertises which will be acquired during the training: The proposed project will provide expertise in neurophysiology of dopaminergic systems and circuits regulating these neurons, as well as in depression and pain. On a technical aspect, this project will provide the candidate with skills in stereotaxic surgery, rodent behavior, optogenetics and in vivo single cell electrophysiology in anesthetized and awake mice.

 

Key word: Dopamine, pain, depression, electrophysiology